Nghiên cứu khoa học
 Bản in     Gởi bài viết  
ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT ĐUỜNG TĨNH MẠCH TRÊN 105 BỆNH NHÂN ĐỘT QUỴ THIÊU MÁU NÃO CẤP TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115

Nguyễn Thị Kim Liên, Nguyễn Huy Thắng, Đàm Cẩm Linh, Ngô Bá Minh, Trương Lê Tuấn Anh, Bùi Thị Quỳnh Châu, Đinh Vinh Quang và Các Bs khoa Bệnh lí mạch máu não- Bệnh viện Nhân dân 115. Thành phố Hồ Chí Minh .

Dẫn nhập: Hiệu quả và độ an toàn của phương pháp điều trị tPA (TSH) đường tĩnh mạch trên bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cấp với liều 0,9 mg/kg  đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có giả dược [1,2]. Ngày nay, phương pháp điều trị TSH liều chuẩn này đã và đang được thực hiện  ở nhiều nước Âu Mỹ.Tuy nhiên tại Việt Nam, số liệu về vấn đề này còn hạn chế. Liệu người Việt nam có đáp ứng với liều TSH khác nhau không và câu hỏi này  vẫn  chưa có lời giải đáp. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm mục đích xác định mức an tòan và hiệu quả của TSH giữa liều chuẩn và liều thấp trên bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp trong 3 giờ tại khoa bệnh lí mạch máu não, bệnh viện Nhân dân 115.
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát, tiến cứu, tại khoa Bệnh lí mạch máu não- bệnh viện Nhân dân 115, tiến hành  từ 1/6/2006- 31/12/2009.  Bệnh nhân đột  quỵ thiếu máu cấp trong 3 giờ  được điều trị alteplase (Actilyse) (TSH) đường tĩnh mạch (105 bệnh ) chia thành 2 nhóm: liều chuẩn (0,9 mg/kg; n= 62) và liều thấp (0,750,06mg/kg; n= 43). Đánh gía kết cục chính là độ an toàn: tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng và tỷ lệ tử vong vào thời điểm 3 tháng;  và hiệu quả: khả năng hồi phục tốt bằng thang điểm hậu quả của Rankin đã hiệu chỉnh (mRS) từ 0-1 tại thời điểm 3 tháng.
Kết quả: Nhóm BN được điều  trị TSH liều thấp có mức hồi phục tốt hơn nhóm dùng liều chuẩn vào thời điểm 3 tháng (51,2% so với 30,6%,  p=0,034). Tỷ lệ tử vong  và tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng  giữa hai nhóm tương đương nhau (14,5%  so với 14%; p=0,93 và 6,5% so với 7%; p=0,91 theo thứ tự). Kết quả này cũng tương tự sau khi đã hiệu chỉnh theo tuổi (từ 70 tuổi và dưới 70 tuổi)
Kết luận:Kết quả nghiên cứu cho thấy  điều trị Actilyse an toàn và hiệu quả ở cả liều thấp và liều chuẩn khi thực hiện đúng hướng dẫn điều trị. Tuy nhiên mức độ hồi phục tốt ở nhóm dùng liều thấp  cao hơn hẳn so với nhóm dùng liều chuẩn tại bệnh viện Nhân dân 115. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong và tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng giữa hai liều này vào thời điểm 3 tháng. Cần có nghiên cứu cỡ mẫu lớn hơn và thiết kế nghiên cứu mạnh hơn (ngẫu nhiên, mù đôi)  so sánh giữa liều  thấp và liều chuẩn để tìm ra liều tối ưu cho người Việt Nam.

1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Một vài nghiên cứu có chứng, ngẫu nhiên đã xác định ở BN đột quỵ thiếu máu não cấp (ĐQTM), phương pháp điều trị  bằng chất hoạt hoá plasminogen tái tổ hợp mô (rt-PA, biệt dược Actilyse) (TSH ) đường tĩnh mạch trong 3 giờ kể từ khi khởi bệnh có thể cải thiện chức năng mà không làm tăng tỷ lệ tàn phế nặng và tử vong [1,2]. Hai nghiên cứu quan sát, SIT-MOST (the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – Monitoring Study) ở châu Âu và CASES (The Canadian Alteplase for Stroke Effective-ness Study) [3,4] mà theo đó kết quả của cả hai nghiên cứu này đều khẳng định TSH hiệu quả và an toàn khi điều trị theo đúng Protocol chuẩn [ 3,4].
    Ở châu Âu  và Hoa kì hiện nay, liều TSH đang dùng cho đột quỵ thiếu máu não cấp là 0,9 mg/kg(liều tối đa là 90 mg). Đây là liều mà thử nghiệm NINDS đã đúc kết sau các thử nghiệm dò liều vào cuối những năm 1980, mà trong đó có 4 trên 5 trường hợp xuất huyết não có triệu chứng (sICH) ở liều 0,95 mg/kg, một ca ở liều 0,89 mg/kg và không có liều nào thấp hơn liều này nữa [5]. Như vậy, vấn đề đặt ra ở đây là liệu với TSH liều thấp hơn  khi dùng trong thời gian trong 3 giờ thì có hiệu quả như liều chuẩn và an toàn như liều chuẩn hiện nay là 0,9 mg/kg vốn đang được dùng tại Hoa kì và châu Âu  hay không?. Một câu hỏi chưa có câu trả lời thỏa đáng. Ngoài ra, tại các quốc gia châu Á như Nhật bản và Trung Quốc, ngay cả liều TSH dùng để điều trị hội chứng mạch vành cấp cũng chỉ từ 0,5-0,75 mg/kg, thấp hơn rất nhiều so với liều chuẩn  mà các nước Châu Âu, Hoa Kì đang sử dụng (1,25mg/kg) [6]. Không chỉ trong các lĩnh vực tim mạch mà ngay trong chuyên ngành thần kinh mạch máu, vào tháng 12 năm 2006, trong hội nghị chuyên ngành về TSH trên BN ĐQTMN cấp của các quốc gia châu Á nhóm họp tại Hồng Kông, hội nghị cũng đã ghi nhận kinh nghiệm điều trị TSH tại các nước như Hàn quốc, Nhật Bản, Hồng Kông, Trung Quốc, đặc biệt là một số nghiên cứu công bố kết quả hồi phục tốt và an toàn khi dùng TSH liều thấp như Nhật Bản và Trung Quốc (4,1% và 1,9% theo thứ tự), với liều Nhật Bản: 0,6 mg/kg và Trung Quốc là 0,78 mg/kg [7]. Những kết quả nghiên cứu đó thực sự khiến chúng tôi rất ấn tượng và thiết nghĩ khả năng người Việt Nam có thể đáp ứng tốt và an toàn với  liều lượng thuốc TSH  có thể thấp hơn. Ngoài ra những đặc điểm về nhân chủng học trên , rõ ràng người Việt nam  ta có thể trọng nhỏ hơn so với các quốc gia Âu Mỹ, điều này có thể  có ảnh hưởng đến sự  đáp ứng với liều lượng khác nhau và cũng như các nước trong khu vực Đông Nam . Một lí do nữa , cũng như các quốc gia khác trong khu vực Đông Nam Á, một số tầng lớp người dân còn khó khăn về kinh tế , có khi chỉ cần thêm 4-8 mg nữa là đạt liều chuẩn , mà  phải chi trả thêm mở thêm lọ thuốc thứ hai ( 50 mg)  cũng là cả một vấn đề .
Vào cuối năm 2006, khi chúng tôi tiến hành ứng dụng điều trị TSH trên BN đột quỵ thiếu máu cấp với cửa sổ điều trị tong 3 giờ thì những thông tin về nguy cơ và lợi ích  trong điều trị TSH trên BN  ĐQTM cấp tại Việt Nam vẫn chưa có .Vì thế chúng tôi tiên hành nghiên cứu quan sát, một trung tâm nhằm xác định liệu điều trị TSH tại bệnh viện Nhân dân 115 có hiệu quả và an toàn như các quốc gia khác không và liệu đáp ứng tốt và an toàn với liều TSH thấp hơn liều chuẩn như một số quốc gia châu Á đã chứng minh ?

2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Tất cả các BN ĐQTM cấp nhập Bệnh viện Nhân dân 115 trong  30 tháng (6/2006-12/2009) đủ tiêu chuẩn đều được tham gia nghiên cứu tiến cứu, quan sát,  mở, một trung tâm.
Phương thức tiến hành
Nhóm thực hiện gồm: Bs và Y tá khoa cấp cứu, Bs hình ảnh học (CT và MRI), phòng xét nghiệm và Bs thần kinh của khoa Bệnh lý mạch máu não của bệnh viện. Nhóm các nhân viên Y tế này được huấn luyện về phương pháp điều trị TSH và phản ứng nhanh với bệnh nhân ĐQTM cấp. Khi Bs của Khoa cấp cứu thông báo có bệnh nhân ĐQTM cấp nhập viện, đội điều trị TSH họat hóa nhanh chóng: BN được khám, đánh giá nhanh các thiếu sót thần kinh, mức độ nặng bằng thang điểm NIHSS, làm các xét nghiệm máu thường quy, đo điện tim và chụp CT sọ não không cản quang /hoặc MRI-DWI khẩn, sau đó tổ chức  hội chẩn quyết định điều trị  trên CT/ MRI giữa các Bs thần kinh và các Bs khoa chẩn đóan hình ảnh Chúng tôi không điều trị những BN nghi ngờ xuất huyết não và màng não, BN có biểu hiện phù não sớm hoặc có bằng chứng của nhồi máu lớn trên 1/3 vùng chi phối của động mạch não giữa (MCA). Bệnh nhân/thân nhân BN được BS trực tiếp cung cấp thông tin về nghiên cứu,  thảo luận về các lợi ích và nguy cơ của phương pháp điều trị TSH luôn được chúng tôi coi trọng và thục hiện ngay tại khoa tiếp nhận cấp cứu. Nếu không có chống chỉ định và bản thân nhân bệnh nhân/BN đồng ý kí cam kết, chúng tôi tiến hành điều trị TSH đường tĩnh mạch trong 3 giờ đầu kể từ khi các triệu chứng ĐQ khởi phát. Các tiêu chuẩn nhận và lọai trừ, chúng tôi  tuân thủ theo tiêu chuẩn được công bố kết quả của nghiên cứu rtPA của Viện nghiên cứu rối loạn thần kinh và ĐQ của Hoa kì [1] (NINDS: National Institute of Neurological Disorder and Stroke). Thuốc dùng điều trị là Actilyse (Boehringer Ingeheim, sản xuất tại Đức, đạt tiêu chuẩn chất lượng của châu Âu – được nhập chính thức vào Việt nam do Bộ Y Yế Việt Nam cấp phép). Chúng tôi ghi nhận cân nặng thực (trực tiếp hay gián tiếp), tiến hành phân chia thành hai nhóm BN dựa trên cân nặng thực tế: nhóm BN có số cân nặng từ 56 kg trở lên sẽ được điều trị TSH liều thấp : từ 0,6 đến 0,89 mg/kg  , Với BN có cân nặng < 56 kg sẽ đưa vào nhón BN điều trị TSH liêu chuẩn: 0,9 mg/kg, tổng liều không quá 90 mg, trong đó tiêm nhanh 10% tổng liều, số còn lại truyền liên tục trong 1 giờ bằng bơm điện  [8].
Tiêu chuẩn nhận bệnh:
1)    Từ khi khởi bệnh đến khi dùng thuốc < 3 giờ
2)    Tuổi  18 - > 80 tuổi
3)    Thang điểm đột quỵ > 4 điểm< 25
4)    CT/ MRI không cản quang có vùng giảm đậm độ >1/3 của MCA
5)    Được sự chấp thuận của BN / thân nhân BN
Tiêu chuẩn loại trừ:
1)    Đột quỵ hoặc chấn thương đầu < 3 tháng
2)    Phẫu thuật hay chấn thương nặng < 14 ngày
3)    Bệnh sử có xuất huyết nội sọ, dị dạng đông tĩnh mạch (AVM), phình mạch não
4)    Xuất huyết tiêu hoá đường niệu < 21 ngày
5)    Chọc dò tuỷ sống hoặc chọc dò động mạch mà không nén ép < 1 tuần
6)    Triệu chứng thần kinh phục hồi nhanh
7)    Huyết áp tâm thu >185 mmHg hoặc áp huyết tâm trương >110 mmHg hoặc đòi hỏi trị liệu tích cực (dùng thuốc qua đường tĩnh mạch) để hạ áp huyết BN đến mức giới hạn cho phép.
8)    Co giật lúc khởi phát
9)    Triệu chứng xuất huyết khoang dưới nhện
10)    Nhồi máu cơ tim < 6 tuần
11)    Dùng thuốc kháng đông hoặc Prothrombine time (PTT hay TCK)>15 giây hay INR  1,7
12)    Dùng heparin < 48 giờ trước khi đột quỵ khởi phát và TQ hay INR tăng
13)    Tiểu cầu giảm 100.000
14)    Đường huyết <50 mg/dl (2,7 mmol/L) hoặc >400 mg/dL (22,2 mmol/L)
15)    Đang có thai.


Theo dõi và điều trị chung:
Ngoài điều trị chuyên biệt bằng TSH – TM , tấ cả BN ở cả hai nhóm bệnh đều được điều trị tiêu chuẩn theo đúng  hướng điều trị ĐQ cấp hiện hành của Hội ĐQ Hoa kỳ :  BN nằm tại Đơn vị Đột quỵ. Theo dõi BN  thường xuyên tình trạng ý thức, thần kinh ,  các dấu hiệu sinh tồn , kiểm soát các tình trạng tăng hay giảm HA , Tăng hay giảm đường huyết , tăng thân nhiệt , điều chỉnh rối loạn  nước , điện giải, dự phòng và xử trí những biến chứng nội khoa và thần kinh, vận động sớm vài ngày sau đột quy. Tất cả BN đều không được sử dụng thuốc chống kết tập tiều cầu hay kháng đông trong 24 giờ sau điều trị thuốc TSH. Sau 24 giờ, tùy theo nguyên nhân gây ĐQTM , BN được điều trị ngừa tái phát sớm bằng các thuốc chống kết tập tiểu cầu hay kháng đông . Chịu trách nhiệm điều trị BN trong  nghiên cứu là các BS chuyên khoa thần kinh có kinh nghiệm điều trị ĐQ.
Đánh giá mức độ tổn thương  thần kinh dựa trên NIHSS và mRS được ghi nhận lại trước và sau điều trị. Phân lọai ĐQ theo tiêu chuẩn của TOAST. Sau điều trị, chúng tôi tiến hành thăm khám thần kinh và đánh giá điểm NIHSS vào các thời điểm 1 giờ, 4-8 giờ, 24 giờ, 7 ngày hay khi bệnh nhân xuất viện và tại thời điểm 3 tháng.
Đánh giá  khả năng hồi phục:
Kết cục chính của nghiên cứu là mức độ an toàn, theo đó đánh giá các tiên chí: tỉ lệ xuất huyết nội sọ có triệu chứng (sICH) và tử vong trong vòng 3 tháng. Xác định tình trạng sICH theo tiêu chuẩn phân loại của ECASS II [2](Europeon Cooperative Acute Stroke Study), theo đó gồm 2 tiêu chuẩn: Hình ảnh học thấy xuất huyết trong nhu mô não týp II ngay tại ổ nhồi máu hay ở vị trí khác ổ nhồi máu tương ứng với  sự tiến triển xấu về chức năng thần kinh khiến  NIHSS tăng ≥ 4 điểm so với NIHSS ban đầu, hay dẫn đến tử vong trong 36 giờ. Tỷ lệ tử vong và sống còn sẽ được thu thập vào thời điểm 3 tháng (thăm khám trực tiếp hay gián tiếp qua điện thoại) .
Kết cục tiếp theo là hiệu quả: Mức độ hồi phục thần kinh vào thời điểm 24 giờ, mà theo đó bệnh nhân được xác định hồi phục tốt  khi NIHSS giảm > 4 hoặc NIHSS = 0 vào thời điểm 24 giờ, 7 ngày hay khi xuất viện. Vào thời điểm 3 tháng, đánh giá mức độ hồi phục chức năng bằng thang điểm tàn phế của Ran kin đã hiệu chỉnh (mRS: modified Rankin Scale) [9]. Được gọi là hồi phục tốt khi mRS đánh giá vào thời điểm 3 tháng sau điều trị BN có mức tàn phế tối thiểu hay không tàn phế (mRS  0-1) bằng thăm khám trực tiếp hay bằng điện thoại. Mức độ hồi phục của tất cả các BN sẽ được đánh giá bằng Rankin từ 1-6  vào thời điểm 3 tháng.
Phân tích thống kê
Các số liệu được xử lí trên phần mềm SPSS phiên bản 11,5. Số liệu sẽ được trình  bày trên các bảng biểu. Tỷ lệ phần trăm cho các biến định lượng, số trung bình cho các biến định tính. So sánh giữa hai nhóm dùng liều chuẩn và liều thấp, so sánh tuơng quan giữa nhóm có sICH và không xuất huyết não có triệu chứng bằng phép kiểm Chi bình phương , phép kiểm chính xác Fisher . Xác định các biến có liên quan độc lập bằng phân tích hồi qui đa biến logistic. Khác biệt có ý nghĩa thống kê khi P < 0,05.

3. KẾT QUẢ
Bảng 1. Đặc điểm nền BN điều trị liều chuẩn vaø liều thấp
Đặc điểm    Liều chuẩn
N= 63    Liều thấp
N=42    P

Dịch tễ           
Tuổi, trung bình±SD      60±13    58±13    0.352
Nam, %      45    58    0.191
Tiền sử, %           
Tăng huyết áp      66    70    0.695
Đái tháo đường      18    14    0.604
Rối loạn mỡ máu      50    42    0.411
Rung nhĩ      16    14    0.760
Bệnh tim$      21    19    0.766
Hút thuốc lá (đang hút)      45    56    0.283
Lâm sàng           
Cân nặng trung bình, kg      58±10    58±9    0.996
Trung vị điểm NIHSS, (IQR)      13(7)    13 (7)    1.000
Thời gian trung bình từ khởi phát tới tiêm thuốc, phút±SD     143±37    154±38    0.165
Huyết áp TT trước điều trị, mmHg±SD    144±27    143±22    0.864
Huyết áp TTr trước điều trị, mmHg±SD      83±12    85±10    0.564
Đường huyết trước điều trị, mg/dL±SD    134±57    118±40    0.118
Hình ảnh học           
Dấu hiệu sớm trên CT      50    42    0.411
MRA/CTA#
      50    50    1.000
Phân loại nguyên nhân đột quị*, %            0.079
Tim      34    30   
Xơ vữa mạch máu      26    26   
Mạch máu nhỏ      27    12   
Khác/không xác định      13    329    
Thời gian điều trị : phút ±SD
Từ khởi phát đến nhập viện
Từ nhập viện đến tiem thuốc
Từ khởi bệnh- tiêm thuốc
   
        79,2±36,9
        65,5± 29,0
        143±36,9                                            
       
81,1± 43,2
79,4± 32
153±38,8   
0,747
0,022
0,165

IQR, interquartile range= khoảng tứ phân vị; SD, standard deviation =độ lệch chuẩn; NIHSS, National Institute Health Stroke Scale=thang điểm đột quị; MRA, magnetic resonance angiography =Mạch đồ cộng hưởng từ; CT, Computed Tomography=hình cắt lớp vi tính
@: ít nhất 1 trong các dấu hiệu sau : xoá mờ rãnh vỏ não, xoa ruban thùy đảo, vùng giảm đậm độ dưới vỏ , dấu dot sign, dấu tăng quang động mạch não giữa
*theo phân loại  theo nghiên cứu TOAST.
$ suy tim hay bệnh van tim
# Hẹp nặng hay tắc mạch máu lớn .N liều chuẩn=58/62, N liều thấp=38/43

Từ tháng 6/2006 đến 12/2009,  có 105 BN được điều trị TSH tĩnh mạch tại Bệnh viện 115  đã được đưa vào nghiên cứu mức độ an toàn, tính hiệu quả và đáp ứng với liều thuốc khác nhau. Tất cả 105 BN này đều  được theo dõi đủ đến thời điểm 3 tháng, chiếm tỷ lệ 100%. BN được phân thành hai nhóm: nhóm  dùng liều chuẩn-0,9 mg/kg và  nhóm dùng liều thấp, với liều trung bình là 0,750,06 mg/kg . Có 63 BN dùng liều chuẩn (60%) và  42 BN dùng liều thấp (40%). Phân bố bệnh nhân thuộc nhóm dùng liều chuẩn hay liều thấp. Bảng 1 trên cho thấy  đặc điểm nền và dịch tễ học của cả hai nhóm bệnh.








An  toàn và hiệu quả :
Kết  quả hồi phục chức năng thần kinh  và mức độ an toàn tóm tắt trong bảng 2 .
Bảng 2. Đánh giá hiệu quả, tính an toàn, biến chứng giữa các nghiên cứu
        SITS-MOST    NINDS    J-ACT    TTT-AIS    115
sICH theo NINDS      7.3      6.4      5.8      7.9        6.7
sICH theo ECASS II      4.6    -    -      5.4        6,7
sICH theo SITS-MOST      1.7    -    -      3.7        4.8
Tử vong 90 ngày    11.3    17.0      9.7    10.0      14.0
mRS 0-1 90 ngày    38.9    39.0    36.9    39.3      39.0
mRS 0-2 90 ngày    54.8    -    -    53.4     55.2
NIHSS giảm≥4 hay =0 /24g đtrị TSH    -    47.0    49.5    39.0     47.6

 Mức độ hồi phục theo mRS/ 3 tháng , so sánh với các nghiên cứu  khác :
 


Khi so sánh các kết cục chính  vào thời  điểm 3 tháng  với các nghiên cứu khác như SITS-MOST, NINDS, J-ACT và TTT-AIS [1,3,10,6] với kết quả nghiên cứu thu được từ  nghiên cứu, chúng tôi  thấy tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu của chúng tôi tương tự tỷ lệ này trong tất cả các nghiên cứu SITS-MOST, NINDS, J-ACT và TTT-AIS ( 11,3; 17; 9,7; 10; 14) [ 3,1, 10,6] .  Tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng trong chúng tôi theo tiêu chuẩn của NINDS cũng tương  tữ tỷ lệ này trong nghiên cứu SITS-MOST, NINDS, J-ACT và TTT-AIS. Nếu lấy tiêu chuẩn xuất huyết có triệu chứng của ECASS thì tỷ lệ sICH của chúng tôi cũng tương đương với kết quả này của nghiên cứu  của SITS-MOST và TTT-AIS. Còn nếu xác định sICH theo tiêu chuẩn của SITS-MOST thì tỷ lệ sICH của chúng tôi tăng nhẹ so với kết quả của nghiên cứu SITS-MOST
Bảng 3 :Các yếu tố tiên lượng hồi phục* (mRS <=1)
Yeáu toá    OR    CI 95%    P
Taùi thoâng/ 24g (NIHSS giaûm≥4/=0)    11.567    2.862-46.739    0.001
Ñöôøng huyeát luùc nhaäp vieän    1.021    0.999-1.044    0.064
NIHSS luùc nhaäp vieän    1.349    1.113-1.635    0.002
HA taâm thu luùc nhaäp vieän    1.025    1.000-1.050    0.049
MRA taéc/heïp naëng MM lôùn    0.228    0.067-0.772    0.017
* Caùc bieán phaân tích coù töông quan  p<0.2  Goàm:tuoåi, tieàn söû huyeát aùp, tieàn söû ñaùi thaùo ñöôøng, tieàn söû beänh tim, ñöôøng huyeát luùc nhaäp vieän, daáu hieäu sôùm treân CT, daáu taêng quang ñoäng maïch naõo giöõa, huyeùt aùp taâm thu, NIHSS nhaäp vieän,  TOAST, Lieàu chuaån, taéc heïp ÑM lôùn treân MRA / 24g, taùi thoâng / 24g (NIHSS giaûm ≥4 hay =0 / 24g), sICH, ICH

 KẾT LUẬN: tái thông mạch / 24 giờ và NIHSS khi nhập viện thấp là yếu tố tiên lượng độc lập cho sự hồi phục tốt. Nguợc lại, tắc hẹp mạch máu lớn trên MRA là yếu tố tien lượng đốc  lập xấu cho sự hồi phục.

Bảng 4. Các trường hợp xuất huyết có triệu chứng ; N=7
Tuổi    Thời gian rt-PA (phút)    NIHSS nhập viện    Huyết áp
(mmHg)    Thời điểm xuất huyết (giờ)    mRS 90 ngày    Đặc điểm trên CT*
64    125    16    110/80    9    3    1
75    180    15    180/100    7    6    2
50    175    11    140/80    24    6    1
28    115    12    110/60    3.5    4    2
57    140    09    160/100    21    5    2
86    145    18    160/80    5    6    2
72    210    14    140/80    10    6    2
* (1) khối máu tụ không đẩy lệch đường giữa
   (2) khối máu tụ đẩy lệch đường giữa
Bảng 5 : SO SÁNH TƯƠNG QUAN GIỮA NHÓM SICH VÀ NON- ICH
So sánh tương quan giữa nhóm  xuất huyết có triệu chứng với nhóm không xuất huyết, chúng tôi nhận thấy:
1.    Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê dấu hiệu tăng quang động mạch não giữa trên CT lúc nhập viện (p< 0.046);( Fisher test). Nhóm có dấu hiệu tăng quang động mạch não giữa trên CT lúc nhập viện, nguy cơ sICH :0R= 5.2 (CI 95%, 1.1-25.1).
2.     Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê  tử vong / 90 ngày (p< 0.008)( );( Fisher test). sICH làm tăng nguy cơ tử vong : 0R= 10.5 (CI 95%, 2.0-53.5).
3.     Có sự khác biệt nhỏ giữa nhóm có tái thông mạch và không tái thông mạch (P<0,013) ( Fisher exact). Nhóm không tái thông mạch /24 giờ  có nguy cơ sICH là 1,15 ( CI 95%,1,04-1,27)
Sau khi kiểm định mối tương quan, các biến có tương quan với sICH với P,0,02 gồm : Dấu tăng quang động mạch não giữa trên CT ( p=0,046), sự tái thông mạch / 24 giờ (p=0,013) ...Các biến này được đưa vào phân tích hồi qui đa biến logistic. Kết quả cho thấy các biến này không phải là yếu tố tiên lượng độc lập của sICH .

Bảng 6. Kết cục chính so sánh 2 nhóm liều chuẩn và liều thấp
    Liều chuẩn(N=63)    Liều thấp(N=42)    p
mRS 0-1    19 (30.6)    22 (51.2)    0.034*
NIHSS cải thiện > 4 hay =0 / 24g    28 (45.2)    22 (51.2)    0.545
sICH      4 (  6.5)      3 (  7.0)    0.916
Xuất huyết hệ thống      4 (  6.5)      3 (  7.0)    0.916
Tử vong      9 (14.5)      6 (14.0)    0.935
* OR=0.42 (KTC 95%,0.18-0.94), đã hiệu chỉnh theo nhóm tuổi < 70 hay >=70
OR:tỉ số chênh, KTC:Khoảng tin cậy
Bảng 6 cho thấy nhóm sử dụng liều thấp  có tỉ lệ hồi phục( mRS 0-1) tốt cao hơn 58% (1-0,42=58) so với liều chuẩn
     


Vì đặc điểm dân số và đặc điểm nền  giữa hai nhóm dùng liều chuẩn và liều thấp
 là tương đương nhau (bảng 1) nên chúng tôi tiến hành so sánh mức độ an toàn và tính hiệu quả trực tiếp (bảng 6). Kết  quả cho thấy ở nhóm  BN dùng TSH liều thấp có tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng , tỷ lệ tử vong vào thời điểm 3 tháng tương đương với kết quả  của nhóm BN dùng liều chuẩn( 6,5% so với 7%), nhưng  tỷ lệ hồi phục tốt thì thực sự có khác biệt: số BN đáp ứng điều trị tốt( không tàn phế hay tàn phế tối thiểu ) sau điều trị TSH ở nhóm dùng liều thấp cao hơn hẳn so với nhóm dùng liều chuẩn: 51,2% so với 30,6% (P=0,034), kết quả này vẫn khác xa nhau có ý nghĩa sau khi đã hiệu  chỉnh  theo nhóm  tuổi  (OR=0,42)
4. BÀN LUẬN
Độ an toàn khi điều trị bằng TSH cho BN ĐQTM cấp trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như kết quả của các nghiên cứu ở châu Á: nghiên cứu J-ACT của Nhật Bản và nghiên cứu TTT-AIS của Đài Loan, NINDS và SITS-MOST. Tỷ lệ tử vong  vào thời điểm 3 tháng do tất cả các nguyên nhân của chúng tôi  tương tự với tỷ lệ tử vong của NINDS (14% so với 17%) [1], tỷ lệ này theo kết quả của SITS-MOST là 11,3% [2] , còn theo tác giả Walter và Cs của Anh thì tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu này là 21%[11]. Như vậy, tỷ lệ tử vong sau 3 tháng trong nghiên cứu của chúng tôi cũng không cao hơn các nghiên cứu khác. Tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng  trong nghiên cứu của chúng tôi theo tiêu chuẩn của NINDS là  6,7%, tương tự như kết quả nghiên cứu của NINDS, ECASS (6,4% và 7,3%)[1,2], mặc dù hơn nửa số BN của chúng tôi dùng liều điều trị chuẩn (63/105 ). Kết quả này cũng tương tự như kết quả nghiên  cứu  của các tác giả ở châu Á như Thái lan (5,9%)[12], Singapore [13] và Trung quốc( 7,9%) [6]. Khi phân tích  độ an toàn của TSH  theo hai nhóm dùng TSH liều chuẩn và liều thấp,   chúng tôi cũng nhận thấy, tỷ lệ xuất huyết não có triệu chứng, xuất huyết hệ thống giữa hai nhóm này tương tự nhau(6,5% và 7%; p=0,91). Như vậy, chúng tôi không nhận thấy sự khác biệt về biến chứng sICH và tử xuất khi dùng liều lượng TSH khác nhau, hay nói cách khác điều trị TSH  an toàn cả khi dùng ở liều chuẩn hay liều thấp.
Trong số các trường hợp sICH (7/105; 6,7%), tỷ lệ tử vong là 57% (4/7). Chúng tôi nhận thấy có 4 trường hợp vi phạm Protocol : Bệnh nhân > 80 tuổi , bệnh nhân có  thời gian điều trị sau 3 giờ (210 phút), 2 trường hợp có hình ảnh thiếu máu sớm rộng trên CT. Xem xét mối tương quan giữa nhóm sICH  với nhóm không sICH, chúng tôi nhận thấy những yếu tố sau có thể là những yếu tố liên quan sICH có ý nghĩa : Tắc động mạch lớn trên hình ảnh học (tăng quang động mạch não giữa)với p< 0.046. Sau điều trị 24 giờ  không đạt được tình trạng tái thông mạch, (p=0,013). Tuy nhiên , qua phân tích hồi quy đa biến, chúng tôi thấy, đây không phải là những yếu tố tiên lượng độc lập của sICH. Ngoài ra, qua kết quả nghiên cứu chúng tôi cũng thấy, khi phát triển thành sICH thì Tử suất ở nhóm sICH cao hơn rõ so với nhóm không sICH (p< 0.008), ở tình huống này, nguy cơ tử vong ở sICH là 10.5 (CI 95%; 2.0- 53.5). Như vậy, mặc dù tỷ lệ sICH trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như kết quả của các nghiên  cứu quốc tế nhưng chúng tôi nhận thấy, nếu chúng tôi thực hiện đúng theo protocol hơn nữa thì chắc chắn tỷ lệ sICH sẽ giảm hơn nữa.
Nhận định về tính hiệu quả của phương pháp điều  trị này, chúng tôi nhận thấy  tính toàn bộ lô nghiên cứu thì tỷ lệ hồi phục tốt: BN không tàn phế hay tàn phế tối thiểu (mRS 0-1) vào thời điểm 3 tháng của chúng tôi là 39%. Tỷ lệ này tương đương với kết quả của các nghiên cứu của  SITS-MOST, NINDS, J-ACT và TTT-AIS (38,9%, 39% , 36,9% và 39,3%). Mặc dù trong nhóm của chúng tôi và của Đài Loan, BN được  chia thành hai nhóm điều trị với liều lượng thuốc khác nhau. Đặc biệt, nghiên cứu của các tác giả Nhật Bản, nghiên cứu J-ACT (Japan-Alteplase Clinical Trial) [10], kết quả cho thấy BN được dùng liều thấp 0,6 mg/kg Alteplase ,bất chấp có tổn thương thần kinh nặng như thế nào thì hiệu quả hồi phục trên lâm sàng tương tự như liều chuẩn theo thử nghiệm NINDS và có mức độ an tòan rất cao [10]. Vì vậy, liều điều trị 0,6mg/kg đã trở thành liều chuẩn trên tòan quốc gia này từ năm 2005 [10]. Kết quả nghiên cứu này rất đáng khích lệ cho trường phái dùng rt-PA liều thấp ở các quốc gia châu Á. Như vậy, qua nghiên cứu,  chúng tôi thấy nhìn chung, điều trị TSH trên người Việt nam thì hiệu quả đạt được cũng cao như các quốc gia khác.
 Nhận định về  đáp ứng của người bệnh ĐQ với những liều thuốc TSH khác nhau, thì thực sự mà nói , tại các  quốc gia Âu – Mỹ, liều  TSH :0.9 mg/kg là liều chuẩn cho điều trị ĐQTMN cấp , vốn dựa trên những kết quả của nhiều thử nghiệm mù đôi, có chứng [1,2,3]. Sau khi có các bằng chứng  khoa học mạnh về hiệu quả hồi phục tốt khi dùng liều 0,9 mg/kg, rất ít các quốc gia Âu- Mĩ  phân vân về liều điều trị, có lẽ vì thế hầu như ít nghiên cứu tiếp tục  đánh giá  mức an toan và hiệu quả khi điều trị TSH trên BN đột quỵ thiếu máu cấp ở những liều thấp hơn, ngoại trừ các quốc gia châu Á, nơi mà số lượng  sắc tộc da vàng  được tham gia trong các nghiên cứu quốc tế là khiêm tốn và có những sự khác biệt về chủng tộc như cân nặng thấp hơn, tỷ lệ mắc các bệnh mạch máu phổ biến hơn (cao huyết áp v.v) và đáp ứng  của người châu Á tương tự với các quốc gia khác khi dùng  một số loại thuốc nhưng ở liều thấp hơn. Như trong  điều trị nhồi máu cơ tim, liều TSH thường dùng ở Nhật bản và Trung quốc chỉ bằng ½ liều điều trị chuẩn tại các quốc gia châu Âu và Hoa Kì hiện đang dùng (0,5-0,75 so với 1,25 mg/kg ) [6]. Ngay cả các thuốc điều trị xơ vữa động mạch như Crestor , một nghiên cứu của tác giả Takayama và Cs ở  Nhật bản cho thấy khi dùng với liều bắt đầu thấp (2,5 mg/kg rồi tăng dần tùy theo đáp ứng của người bệnh trong khi các nước Âu- Mỹ dùng bắt đầu từ liều 5 mg thì mức hạ mỡ máu cũng đạt kết quả tương đương (Cosmos study) [16]. Cũng tại đất nước Nhật Bản, các tác giả  tiếp tục làm một nghiên cứu khác: J-ACT II, trong đó liều TSH là 0,6 mg/kg – tĩnh mạch đựơc dùng cho BN nhồi máu não mức độ nặng do tắc động mạch não giữa ( M1-M2) và kết quả thì sao:  Có tới 52% BN đạt mức tái thông mạch và trên 40% BN hồi phục chức năng thần kinh tốt vào thời điểm 3 tháng [15]. Điều đó một lần nữa cho thấy, điều trị TSH liều thấp rất có hiệu quả trên người Nhật dù mức độ tổn thương thần kinh rất nặng nề. Một nghiên cứu từ Ấn độ của Padma và Cs [14]  tiến hành từ 2003-2008 trên 57 BN ĐQ thiếu máu cấp cũng cho thấy mức độ an toàn cao , đáp ứng điều trị tốt như nhau khi so sánh  giữa nhóm dùng liều chuẩn và liều thấp (0,6-0,8 mg/kg). Gần đây hơn , một nghiên cứu của tác giả Chao và Cs tại Đài loan -Trung quốc thực hiện trên 241 BN nhồi máu não cấp nhằm xác định hiệu quả  và an toàn giữa nhóm dùng TSH liều chuẩn và nhóm dùng liều thấp [6] . Kết quả cũng cho thấy hiệu quả cao, và thậm chí cao hơn ở nhóm dùng liều  thấp so với liều chuẩn ở nhóm tuổi từ 70 (53,6% so với 32,6%, p= 0,031)[6]. Những kết quả trên cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy ở liều thấp, BN có khả năng hồi phục tốt và thậm chí cao hơn khi so với nhóm dùng liều chuẩn vào thời điểm 3 tháng ( 51,2 % so với 30,6 % ; P=0,034 ), có thêm 20% BN tránh được tàn phế nặng nề ở nhóm dùng liều thấp( với các đặc điểm nền của hai nhóm này đều tương đương nhau).  Tuy nhiên, không phải nghiên cứu nào về so sánh hiệu quả giữa hai liều tại châu Á cũng cho kết quả như trên. Theo kết quả của nghiên cứu tại Singapore, tác giả  Sharma  và Cs khi so sánh hiệu quả điều trị giữa hai nhóm liều chuẩn và liều thấp thì thấy  nhóm dùng liều thấp hiệu quả kém hơn nhóm dùng liều chuẩn ( tỷ lệ hồi phục tốt ở nhóm dùng liều chuẩn là 59% so với nhóm dùng liều thấp là 35% ; P= 0,011)và tỉ lệ cuất huyết não ở nhóm dùng liều thấp cũng cao hơn ở nhóm dùng liều chuẩn ??[13]. Tuy nhiên phương pháp nghiên cứu của họ khác với chúng tôi, tức là tác giả chia hẳn ra làm hai giai đoạn (chứ không tiến hành song song ) như vậy có khác nhau về  thời gian thực hiện: giai đoạn đầu thì  tất cả BN đều dùng liều thấp, sau đó mới dùng liều chuẩn.Đề lí giải cho kết quả này , các tác giả Singapore cũng đã chỉ ra những hạn chế trong quy trình chăm sóc BN sau điều trị TSH như: kiểm soát HA chưa tốt.... Nhưng dù như vậy , chúng tôi vẫn thấy rằng  còn có những kết quả  chưa đồng nhất với phương pháp dùng liều thấp tại các quốc gia châu Á cho dù cách tiến hành nghiên cứu có khác nhau. Chúng tôi thiết nghĩ sẽ cần có thêm nghiên cứu cỡ mẫu lớn hơn, thiết kế nghiên cứu chất lượng hơn để cho kết quả tin cậy hơn dẫn đến đồng nhất về khái niệm điều trị TSH liều thấp tại các quốc gia châu Á .
5. KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu ứng dụng điều trị rt-PA cho 105 BN ĐQTM cấp trong thời gian từ 6/2006-12/2009, chúng tôi nhận thấy  điều trị Alteplase đường tĩnh mạch an toàn khi thực hiện đúng theo protocol  của NINDS,  có hiệu quả tốt khi dùng cả ở liều chuẩn và liều thấp  và có mức độ hồi phục tốt hơn khi dùng liều thấp so với dùng liều chuẩn hiện hành. Cần có thêm nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn và thiết kế nghiên cứu chặt chẽ hơn để xác định liều tối ưu cho người Việt nam
















TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]    Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke .The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group :The New England Journal of Medicine . Volumm 333 December 1995 number 24: 1581- 1587.
[2]    Hacker W. Kaste M. Fieschi C. Von Kummer R. And al : Randomized double-blind placebo-controlled  trial  of thrombolytic therapy  with intravenous  alteplase  in acute ischemic stroke ( ECASS II) . Lancet . 1998; 352: 1245-1251.
[3]    Wahgren N. Ahmed N. Davalov A and al :  SIST-MOST investigator : Thrombolysis with alteplase for acute ischemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study ( SIST-MOST) : An observational study ; Lancet 2007; 369: 275-82
[4]    Hill M.D. Buchan AM.: Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study ( CASES) Investigators : Thrombolysis for acute ischemic stroke : results of the Canadian Alteplase for Stroke Effevtiveness Study . CMAJ. MAY 10 2005;1307- 1312
[5]    Broderick J.MD: Intravenous throbolysis for acute stroke . Clevaland clinic journal os medicine ;Vol 17 .Jan 2004.
[6]    Chao AC MD. Hsu HY MD PhD. Chung CP MD and al :Outcomes of Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke in Chinese Patients . The Taiwan Thrombolytis Therapy for Acute Ischemic Stroke ( TTT-AIS) Study ; Stroke . 2010;41:00-00
[7]    Leung T MD. Han J. HaoQ and Wong.L : The 9 th International Symposium on Thrombolysis and Acute Stroke Therapy (TAST -2006) : 2-3 December 2006- Hong kong.
[8]    Adams HP. Zoppo GD. Alber MJ and al : Guidelines for the Early Management  of patients With Ischemic Stroke . Guidelines Update . Stroke . 2007; 36: 916-921.
[9]    Modified Rankin Scale – The Internet http://www.strokecenter.org/trials/scales
[10]    Toyoda K MD. Koga M,MD and al : Routine Use of intravenous Low-Dose  Recombinationt Tissue Plaminogen Activator in Japanese patients , Genaral outcomes and Prognotic factor From the SAMURAI register . Stroke. 2009; 40: 00-00
[11]    Walter MR. Muir KW. Harbison.J. Lees.KR. Ford.GA : Intravenous theombolysis for Acute Ischemic Stroke : Preliminary Experience with Recombinant Tissue Plasminogen Activator in the UK ; 2005 S.Karger AG, Basel 1015-9770/05/0206.
[12]     Suwanwela.N. Phanthumchinda K. Likitjaroe Y : Thrombolytic therapy in acute ischemic stroke in Asia : The first prospective evaluation. 2005 Elsevier B.V.All reserved
[13]    Sharma VK.MD. Tsivgoulis G MD and al : Intravenous thrombolysis is feasible and safe in multithnic asian stroke patientd in Singapore ; Cerebrovascular Disease 2009, 27 ( Suppl 6) 47 ,1-7.
[14]    Padma M.V. Bhatia.R and al : Hyperacute thrombolysis with IV rt-PA of acute ischemic stroke : Efficacy and safty profile of 54 patients at a tertiary referral center in a developing country .
[15]    Mori EMD. Minematsu K MD. Yamaguchi T MD : Effect of 0,6 mg/kg Intravenous  Alteplase  on Vascular and Clinical Outcome in Midle Cerebral  Artery  Occlusion: Japan Alteplase  Clinical Trial ( J-ACT II ) . Stroke 2010: 41 : 461-
[16]    Takayasu T and al : Cosmos study . Circulation 2007;71(2) : 271-275.
 
[Trở về]
Các tin đã đăng
 

BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115
Địa chỉ: 527 Sư Vạn Hạnh – Phường 12 – Quận 10 – Tp.HCM
Điện thoại : (08) 3864 4249 – (08) 3865 5110 – Fax: (08) 3865 5193
Bản quyền Bệnh viện Nhân dân 115